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2021款奔驰GLS450对下进气格栅进行了更加运动化的调整，前保险杠两侧开口更大，同时下唇采用银色镀铬进行装饰，并带有扰流槽设计，GLS采用了全新家族设计语言，双幅飞翼式镀铬条横贯进气格栅，并进行了镂空实心的三叉星徽，更显尊贵，下进气格栅的镀铬装饰面积加大，两侧取消雾灯设计，更具运动感。

奔驰GLS450尽管尺寸很大，但是整体设计中并没有夸张的成分，它很端正，甚至显得有些忠厚和传统，整体勾勒出了一张极富攻击性的前脸，前脸锐利的车头基于由圆润的弧线切出了霸气的引擎盖，还在发动机盖上增添了两条充满力量的隆起线条，使得GLS看起来肌肉感十足。

奔驰GLS450车内驾驶舱的多媒体液晶显露屏改成悬浮式造型，并且用全新造型的三辐式方向盘，筹划更加年青动感。内饰可选高等真皮以及实木-真皮组合，囊括桉木内饰、纵纹轻铝制内饰以及棕色岑木内饰板，并带有三种色彩及亮度调理的情况空气照明系统，尽显高级。

奔驰GLS450在发动机上没有作出改变，依然是3.0T涡轮增压发动机，七速的变速箱改款为当下市场成熟的九速变速箱。平行进口版的奔驰GLS450发动机采用了升级版的3.0发动机，功率达到367匹马力，可在5250-6000转之间持续输出最大马力，较之奔驰GLS400的老款发动机不仅仅增了了30匹马力，扭矩方面也相应的提高了20牛米。