2021款奔驰GLS450采用了全新家族设计语言。双幅飞翼式镀铬条横贯进气格栅，并进行了镂空或实心的三叉星徽，更显尊贵。前灯组内部结构有所调整，并融入了LED日间行车灯，即便在白天也有很高的辨识度，简约的风格把全新GLS衬托的更加大气。 

2021款奔驰GLS450殿堂级的豪华内饰、先进设备，打造出舒适的“超豪华空间”，从而带给驾乘者奢华的享受，其拥有宽敞灵活的乘坐、载物空间，多功能的人性化高端设计，令驾乘人员自由驰骋于商务与休闲之间，充分体验随心自如的用车感受。 

2021款奔驰GLS450车内空间部分也将焕然一新，依然保持SUV的7座布局，采用2+3+2的座椅排布方式，同时增加了2+2+2，让每一位乘客都能获得足够充裕舒适的空间。后排腿部空间得到释放，后排座椅也将重新设计，舒适性提高，特有的二排电动折叠。轻轻松松进入第三排。即使满员的情况下，它依然具备一个比较实用的后备厢空间。内饰方面跟上了时代潮流，双连屏这个当前最为潮流的设计出现在了新车内部。