安全性是梅赛德斯-奔驰最为关注的品质之一，升级后的新一代S级轿车运用革命性的技术又将车辆的安全性能提升到一个新高度。车道保持警示系统会在时速大于60公里的情况下自动激活，并通过安装于前风挡后面的多功能摄像头，判断驾驶员是否主动驾车并线。当系统发现驾驶员无意中驶离车道时，方向盘就会震动，提示驾驶员警惕危险；而当驾驶员在并线之前启动转向信号灯，并且主动驾车驶离车道时，车道保持警示系统则不会发出报警信号。S 600和S 65 AMG专有的增强型限距控制系统灯可以基于车载雷达感应，自动侦测与前车距离。如果车辆与前车距离过近，系统就会显示警告标志，并伴有警示音，提醒驾驶员保持安全距离；如遇紧急情况，系统则会自动采取制动措施，让车辆完全停止。借助增强型限距控制系统灯，即使在交通拥堵的城市路况下，驾驶者也不用担心车辆发生追尾，轻松享受旅程。