基于新E级的CLS尺寸比上一代车型有小幅度的提升，长度增加29mm，宽度增加8mm，高度增加13mm，轴距则增加了20mm。因此内部空间比老款有了小幅度的提升，前后排乘客能明显感觉到车内的横向宽度更大了，肘部和肩部的活动空间有了明显提升。

座椅的舒适性是奔驰汽车一贯的优势，在新CLS上同样无可挑剔。座椅十分柔软，侧面以及大腿部分都有可调节的支撑。内部纵向空间比老款进步了，安全方面同样无可挑剔，CLS提供2个前气囊，4个侧气囊，侧窗气帘和驾驶员膝部气囊。另外新增加的前排乘客骨盆保护气囊能够在发生侧面撞击时保护乘员的骨盆。被众多安全气囊环绕的乘客显然可以享受到梅赛德斯奔驰最高水准的安全技术。

后排的空间同样受益于略微加大的车身尺寸，不过幅度并不明显。尤其是下滑的车顶曲线对头部空间压缩很大，尽管车身比E级还长，但后排的舒适度明显赶不上E级轿车。因为侧窗狭窄，后排乘客向外张望的视野很有限，而且为了照顾圆滑的车顶曲线，CLS没有提供全景玻璃天窗，后排的感觉有些压抑。

极度倾斜的C柱压缩了后门的尺寸，后排乘客上下车还不至于用“爬”，但至少也得“钻”进去，这和坐E级或者S级轿车潇洒的上车姿势有很大的差距，CLS的贵宾不应该选择在后排落座，最理想的位置是在方向盘后。

和上一代CLS一样，新款CLS依然保持了4座轿车的布局。一道很宽的中央横梁把后排两个座椅隔离开。中间是精致的储物格和扶手，另外后排的空调也可以独立调节温度和风量。

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