1925年8月周恩来和邓颖超在广州结婚时的合影

1924年8月从巴黎回国，曾任黄埔军校政治部主任，国民革命军第一军政治部主任，中共两广区委委员长、常委兼军事部部长，主持建立党直接领导的革命武装叶挺独立团。1925年2月、10月，领导进行了第一、二次东征，为巩固和发展广东革命根据地和进行北伐作出了重大贡献。1926年曾在广州农民运动讲习所讲授军事课程，同年冬到上海，任中共中央军委书记兼中共江浙区委军委书记。

黄埔军校政治部主任周恩来

1927年3月领导上海工人第三次武装起义获得胜利；8月领导了南昌起义，向国民党反动派打响了第一枪，为创建人民军队作出了重要贡献，在起义中任中共前敌委员会书记。同月在中共“八七”会议上，当选为中央政治局候补委员。1928年出席党的六大，在会上作了关于军事问题和组织问题的报告。后在上海坚持地下工作，任中共中央组织部长、中央军委书记，曾发表《坚决肃清党内一切非无产阶级的意识》和《中共中央给红军第四军前委的指示信》。

1931年12月进入中央革命根据地后，任中共苏区中央局书记，中国工农红军总政委兼第一方面军政委，中央革命军事委员会副主席。1933年春和朱德一起领导和指挥了第四次反“围剿”战争，取得了重大的胜利。1935年1月在遵义会议上，坚决支持毛泽东的正确路线，为确立毛泽东在全党的领导地位，起了十分重要的作用。在遵义会议后，仍任中央革命军事委员会副主席，并任中央三人军事指挥小组成员。