1936年12月任中共全权代表去西安同被逮捕的蒋介石进行谈判，和平解决了西安事变。抗日战争时期，任中共中央代表和南方局书记，并任国民党政府军事委员会政治部副部长，长期在驻国民党政府所在地武汉、重庆进行党的工作和统一战线工作。1945年8月和毛泽东去重庆，同国民党进行谈判斗争，《双十协定》签订后，率中共代表团留在重庆和南京。1946年11月从南京返回延安。

1947年3月国民党军队重点进攻陕甘宁边区时转战在陕北，同年8月任中央军委副主席兼代理中央军委总参谋长。1948年9月，参加领导和指挥了辽沈、平津、淮海三大战役，同年11月任中央军委副主席兼总参谋长，为推翻国民党的反动统治、武装夺取政权、创建社会主义新中国，建立了不朽的功绩。

建国后，历任政府总理、外交部长(兼任)、中共中央军委副主席，第一届全国政协副主席，第二、三届主席。是中共五届中央委员，中共六至十届中央政治局委员，中共六届、七届中央书记处书记，中共八至十届中央政治局常委，中共八届、十届中央委员会副主席，一至四届全国人大代表。

在担负处理党和国家日常事务的同时，和毛泽东一起制定了党的社会主义建设的路线、方针、政策；几个发展国民经济的五年计划都是他亲自主持制订和组织实施的。1960年提出调整、巩固、充实、提高的方针，并采取一系列措施，使国民经济顺利地得到恢复和发展。还提出了中国知识分子绝大多数已经是劳动人民的知识分子，科学技术在中国现代化建设中具有关键性作用等观点，对社会主义建设都有重大意义。